muscle strength

心脏病发作可杀死众多心肌细胞,从而导致患者死亡或发生心力衰竭。一种能挽救心肌细胞的新的心脏病发作治疗方法正在创建中。

 

心脏病及其导致的心力衰竭是全球范围内最常见的致死原因。心脏病发作为心脏病最危重的时刻之一,心脏病发作往往发生在心脏供血短时内出现不足时,短时缺血导致心肌细胞死亡,死亡的心肌细胞数量越多,则患者的风险越大。因此,针对心脏病发作新的治疗方法的建立将有可能挽救众多患者的生命。

目前在实验室中已研发出多种对心脏病发作中的心肌细胞死亡可能有预防功效的药物。然而,遗憾的是,当用于临床试验时,竟无一种药物显示出相应疗效。来自美国及英国的一个大型研究团队采用一种他们希望成功性更大的新方法对上述药物进行了测试,相关研究结果刚刚发表在Cell Stem Cell期刊上。

利用人体干细胞在实验室中培养心肌细胞

多数用于治疗心脏病发作的药物起初在啮齿类动物或猪中进行测试,然而,许多研究人员认为,就人体心脏病发作的病变过程而言,这些动物并非好的试验模型,一种更好的方法或许是直接在人心肌细胞中测试这些药物,这些细胞并非直接取自患者本身,实际上,这些细胞源自人体干细胞,而干细胞可在试管中进一步转化成心肌细胞,类似于真实的心肌细胞,上述实验室培养的心肌细胞甚至可收缩。

阻断可致心肌细胞死亡的蛋白质

研究人员通过研究一种称之为MAP4K4的蛋白质启动了这方面的工作,他们发现,该蛋白质在心脏病发作时被激活,当使用遗传工程手段关闭MAP4K4的表达时,人体心肌细胞发生死亡的风险得以减少。

上述遗传操作手段并不适用于直接治疗心脏病发作病人,实际上,科研人员在寻找具有阻断MAP4K4活性的药物,他们总计测试了近2000种药物,发现其中一种药物似乎能阻断MAP4K4的活性,于是,他们运用计算机模拟及化学技术手段对该药物的分子结构进行了优化,结果生产出一种称之为DMX-5804的药物。

用人心肌细胞和小鼠进行测试

DMX-5804 有助于预防人心肌细胞的死亡,其功效可与运用遗传工程技术手段阻断MAP4K4活性相媲美。

接下来是在人心脏病发作模型上进行测试,研究人员选择使用小鼠来开展工作。为模拟心脏病发作,科研人员对实验鼠进行麻醉,并短时阻断其心脏的血供。

科研人员共开展了两个组别的心脏病发作实验,他们对其中一组的实验鼠在心脏病发作前20分钟给予DMX-5804处理,而在第二组实验中,则在心脏病发作一小时后用DMX-5804治疗实验鼠,这一时间节点与临床实践更吻合,因为显然多数心脏病发作病人在发病前并未得到相应治疗。

在模拟心脏病发作的一小时内,小鼠的许多心肌细胞已发生死亡,然而,DMX-5804治疗使得心肌细胞的死亡数目减少近一半。在模拟心脏病发作后再给予DMX-5804处理所达到的疗效可与发作前用药相媲美。

转化成一种新的心脏病发作治疗方法

尽管DMX-5804在本研究项目中显示出功效,但该药物难溶于水或血液中,因此,这就意味着该药物必须口服使用。在临床治疗中,心脏病发作药物需通过静脉注射给药,因此,必须对该药物进行额外的化学修饰。修饰优化后的药物再需开展新一轮的动物试验,之后进行临床测试,在患者身上实施验证。

尽管仍有待完成的工作,但从事该研究的科研人员认为此项工作取得了重要突破。在研究中,他们确认,MAP4K4蛋白可致人心肌细胞发生死亡,同时,他们的研究表明,可以创制出用于阻断MAP4K4介导的心肌细胞死亡过程的药物。最后,项目科研人员希望,源于人干细胞的心肌细胞的使用将为药物的临床试验前的测试提供一种更为有效的方式。

作者:Bryan Hughes, PhD
译者:Mingfa Li, PhD, MD

参考文献:

  1. Fiedler, L. R., Chapman, K., Xie, M., Maifoshie, E., Jenkins, M., Golforoush, P. A., Bellahcene, M., Noseda, M., Faust, D., Jarvis, A., Newton, G., Paiva, M. A., Harada, M., Stuckey, D. J., Song, W., Habib, J., Narasimham, P., Aqil, R., Sanmugalingam, D., Yan, R., Pavanello, L., Sano, M., Wang, S. C., Sampson, R. D., Kanayaganam, S., Taffet, G. E., Michael, L. H., Entman, M. L., Tan, T.-H., Harding, S. E., Low, C. M. R., Tralau-Stewart, C., Perrior, T. & Schneider, M. D. MAP4K4 Inhibition Promotes Survival of Human Stem Cell-Derived Cardiomyocytes and Reduces Infarct Size In Vivo. Cell Stem Cell(2019). https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.01.013
  2. Tedaldi, L. Potential new heart attack treatment. British Heart Foundation. Accessed at https://www.bhf.org.uk/what-we-do/news-from-the-bhf/news-archive/2019/march/new-heart-attack-treatment
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